在癌癥研究的漫漫征途中,，結(jié)直腸癌猶如一座亟待攻克的堅(jiān)固堡壘,。患者來(lái)源的癌癥模型（PDMC）,，如患者來(lái)源的類(lèi)器官（PDO）和異種移植瘤（PDX）,，已成為臨床前治療研發(fā)的希望之光。然而,，腫瘤細(xì)胞在這些模型中究竟經(jīng)歷了何種神秘演變,？其對(duì)藥物反應(yīng)又有著怎樣撲朔迷離的影響？
杜克大學(xué)等科研團(tuán)隊(duì)在《AdvancedScience》雜志發(fā)表的一項(xiàng)重磅研究,，恰似一把精準(zhǔn)的手術(shù)刀,，深入剖析了結(jié)直腸癌PDMC模型中的染色質(zhì)重塑奧秘，為癌癥研究指引了新方向,。
標(biāo)題：ChromatinRemodelinginPatient-DerivedColorectalCancer
Models
譯名：結(jié)直腸癌的患者來(lái)源模型的染色質(zhì)重塑
期刊：AdvancedScience14.3分1區(qū)
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DOI：10.1002/advs.（略）
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01
（略）
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主要研究結(jié)果
（略）精心采集CRC標(biāo)本,，成功構(gòu)建匹配的PDO,、PDX和PDO衍生的PDX（PDOX）模型，并運(yùn)用ATAC-seq和RNA-seq技術(shù)對(duì)其染色質(zhì)可及性與轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行深度剖析,。
1.染色質(zhì)可及性景觀
經(jīng)ATAC-seq數(shù)據(jù)主成分分析,，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)關(guān)鍵重塑軸。其一,，（略）分了PDMC和原始患者腫瘤（PT）,，表明腫瘤細(xì)胞移植后染色質(zhì)已發(fā)生改變,；其二，清晰劃分體外PDO和體內(nèi)PDX/PDOX,，且PDOX與PDX相似度更高,，有力證實(shí)生長(zhǎng)環(huán)境是染色質(zhì)適應(yīng)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力。
圖1.ATAC-seq暗示了結(jié)直腸癌PDMC模型的兩個(gè)染色質(zhì)重塑軸
盡管多數(shù)染（略）域（79.6%共識(shí)峰）相對(duì)穩(wěn)定,，但在如LGR5等特定基因位點(diǎn),，PT與PDMC存在顯著差異，這些差異極可能在腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為調(diào)控中扮演關(guān)鍵角色,。
2.轉(zhuǎn)錄因子分析
為探尋染色質(zhì)重塑的調(diào)控機(jī)制,，研究團(tuán)隊(duì)采用BaGFoot分析，成功鎖定57個(gè)在PDOX中高活性和47個(gè)在PDO中高活性的轉(zhuǎn)錄因子（TF）,。其中,，KLF14和EGR2尤為關(guān)鍵，其在PDOX中的結(jié)合足跡更深且蛋白水平更高,。在CRC細(xì)胞從PDO向PDOX轉(zhuǎn)變時(shí),，二者活性顯著增強(qiáng)。
圖2.轉(zhuǎn)錄因子活性會(huì)影響PDO→PDOX的重塑
在PDO中用慢病毒shRNA敲低KLF14或EGR2并注入NSG小鼠形成PDOX,，結(jié)果顯示敲低組腫瘤生長(zhǎng)遠(yuǎn)超對(duì)照組,，凸顯其抑制腫瘤生長(zhǎng)的重要性。
3.下游基因鑒定及其對(duì)藥物敏感性的影響
深入探究發(fā)現(xiàn),，KLF14和EGR2共同調(diào)控的下游基因EPHA4在PDOX中高表達(dá),。EPHA4與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體相互作用，影響MAPK和AKT（略）,。在PDOX中,，EPHA4基因啟動(dòng)子和增（略）域染色質(zhì)可及性顯著增加，促進(jìn)表達(dá),。功能實(shí)驗(yàn)表明,，沉默EPHA4可顯著增強(qiáng)PDO對(duì)MEK抑制劑（如Mirdametinib）的敏感性，為癌癥治療提供新靶點(diǎn)與策略,。
圖3.下游基因功能鑒定和藥物敏感性測(cè)試
03
文章總結(jié)
1.研究發(fā)現(xiàn)存在兩個(gè)主要重塑軸,，第一（略）分PDMC與PT，第二（略）分體內(nèi)外模型且PDOX與PDX更相似,，表明生長(zhǎng)環(huán)境影響染色質(zhì)重塑,。2.鑒定出KLF14和EGR2等轉(zhuǎn)錄因子在PDOX中活性較高，敲低它們會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),，凸顯其在腫瘤抑制中的關(guān)鍵作用,。3.明確KLF14和EGR2下游基因EPHA4在PDOX中高表達(dá)，沉默EPHA4可增強(qiáng)PDO對(duì)MEK抑制劑的敏感性，為癌癥治療提供新靶點(diǎn),。小編總結(jié)：ATAC-seq在腫瘤,、神經(jīng)科學(xué)、心血管疾病,、免疫疾病等方面研究發(fā)揮重要作用,，歡迎找集思慧遠(yuǎn)咨詢(xún)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)并進(jìn)行測(cè)序分析！對(duì)ATAC-seq感興趣
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