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處方工藝變更全是坑，
CDE老師勸你注意腳下
-關(guān)鍵詞：工藝變更
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制劑處方和工藝變更一直在變更申請(qǐng)中占有較大的比重,，近年來(lái)隨著相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的頒布和新技術(shù)的發(fā)展,，針對(duì)制劑處方和工藝變更的研究整體水平已經(jīng)有了較大的提高，但依然存在一些問(wèn)題,。我們對(duì)制劑處方工藝變更研究存在的主要問(wèn)題及建議進(jìn)行了梳理,，供申請(qǐng)人參考,。問(wèn)題1：注射液變更滅菌工藝的補(bǔ)充申請(qǐng)的常見(jiàn)問(wèn)題：①直接給出變更后的滅菌工藝，未提供滅菌工藝篩選研究資料,，②未進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證,，③未對(duì)研究中采用的各種檢測(cè)方法尤其是有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進(jìn)行驗(yàn)證，不能確保所采用的檢測(cè)方法的可行性,。
建議：應(yīng)通過(guò)篩選研究確定合理的滅菌工藝,，篩選研究中關(guān)注考察指標(biāo)設(shè)置的合理性，一般應(yīng)包括性狀,、溶液顏色和澄清度,、pH、有關(guān)物質(zhì),、含量等指標(biāo),。研究中所采用的各項(xiàng)檢測(cè)方法，尤其是有關(guān)物質(zhì)檢查方法,，應(yīng)進(jìn)行充分的方法學(xué)驗(yàn)證,，應(yīng)通過(guò)對(duì)具體檢測(cè)條件的篩選研究、通過(guò)針對(duì)已知雜質(zhì)或者主要降解雜質(zhì)的研究,，確證檢測(cè)方法的可行性,。
對(duì)確定的滅菌工藝應(yīng)進(jìn)行全面的滅菌工藝驗(yàn)證，過(guò)度殺滅滅菌法的驗(yàn)證工作主要關(guān)注熱分布和熱穿透試驗(yàn),，殘存概率滅菌法的驗(yàn)證工作主要關(guān)注滅菌前溶液微生物污染水平的控制,、熱分布和熱穿透試驗(yàn)、微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)等,。問(wèn)題2：生產(chǎn)過(guò)程控制的研究資料不全面,，關(guān)鍵生產(chǎn)步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)的研究不全面，不能保證生產(chǎn)過(guò)程的可控性,。例如：對(duì)于復(fù)方氨基酸類(lèi)品種,，未對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中氧殘留、氨基酸溶解的溫度和順序,、處方中不穩(wěn)定的氨基酸的控制等進(jìn)行研究,；對(duì)于采用混合粉直接分裝工藝的抗生素類(lèi)產(chǎn)品，未對(duì)關(guān)鍵的質(zhì)控指標(biāo)混合均勻度進(jìn)行研究,，未模擬運(yùn)輸和制劑生產(chǎn)過(guò)程,，對(duì)振動(dòng)造成分層的情況進(jìn)行研究和控制等。
建議：應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn),，通過(guò)研究確定關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù),，通過(guò)工藝研究和工藝驗(yàn)證確定生產(chǎn)過(guò)程控制的可行性，通過(guò)過(guò)程控制和終產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)一并保證產(chǎn)品質(zhì)量。在研究中重點(diǎn)關(guān)注變更的工藝步驟和工藝參數(shù),，應(yīng)有詳細(xì)的研究支持?jǐn)?shù)據(jù),，應(yīng)選擇能反映制劑特性的考察指標(biāo)進(jìn)行研究。（略）,、批量,、生產(chǎn)設(shè)備、工藝條件和關(guān)鍵工藝步驟,、關(guān)鍵工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍,、中間體控制、各項(xiàng)檢測(cè)的抽樣方法及計(jì)劃,、檢測(cè)方法,、驗(yàn)證結(jié)果等。問(wèn)題3：有關(guān)物質(zhì)研究存在的問(wèn)題,，①未對(duì)變更后的樣品進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查；②未對(duì)變更后的樣品進(jìn)行全面的雜質(zhì)譜分析,，未通過(guò)方法學(xué)研究確認(rèn)檢測(cè)方法的可行性,；③未對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行控制；未對(duì)超過(guò)雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則中鑒定限度的單個(gè)未知雜質(zhì)進(jìn)行歸屬研究和單獨(dú)控制,；單個(gè)未知雜質(zhì)的控制限度不符合雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則的要求,。
建議：針對(duì)變更后的樣品，參考國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn),、同品種已批質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),、相關(guān)文獻(xiàn)、主成分結(jié)構(gòu)特點(diǎn),、處方工藝特點(diǎn)等進(jìn)行全面的雜質(zhì)譜分析,，在雜質(zhì)譜分析基礎(chǔ)上，通過(guò)方法學(xué)研究確定檢測(cè)方法和方法的可行性,。有關(guān)物質(zhì)的控制限度建議按照雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則擬定,，包括已知雜質(zhì)的控制、單個(gè)未知雜質(zhì)的控制,、總雜質(zhì)的控制,。
問(wèn)題4：對(duì)于處方中使用了抗氧劑的產(chǎn)品，未進(jìn)行抗氧劑含量測(cè)定的研究和控制,。
建議：對(duì)于處方中使用了抗氧劑的產(chǎn)品,，應(yīng)針對(duì)變更后產(chǎn)品，進(jìn)一步確定抗氧劑種類(lèi)和用量的合理性,，同時(shí)通過(guò)方法學(xué)研究建立抗氧劑含量測(cè)定方法,，在質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究中對(duì)抗氧劑含量進(jìn)行測(cè)定，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制抗氧劑含量。問(wèn)題5：溶出度研究時(shí)存在的問(wèn)題：①低溶解性的藥物,，未與原研制劑進(jìn)行全面的溶出度比較研究,。②未對(duì)溶出度檢測(cè)方法的合理性進(jìn)行確認(rèn)。
建議：對(duì)于低溶解性的藥物,，應(yīng)通過(guò)與原研制劑的全面的溶出度比較研究（溶出介質(zhì)可選擇水,、0.1M鹽酸溶液、pH4.5-7.5緩沖液等）,，確定變更后的樣品的體外溶出特征與原研制劑的一致性,，以進(jìn)一步支持變更后處方工藝的合理性。應(yīng)進(jìn)一步確認(rèn)溶出度檢查方法的可行性,，比如原檢測(cè)方法的溶出介質(zhì)中使用了有機(jī)溶劑,，或者采用了較高的轉(zhuǎn)速等，不利于有效控制產(chǎn)品質(zhì)量時(shí),，應(yīng)通過(guò)研究進(jìn)一步完善溶出度檢查方法,。問(wèn)題6：在對(duì)比研究中，僅采用變更前的產(chǎn)品作為參比制劑,，未與原研制劑進(jìn)行對(duì)比研究,。
建議：在處方工藝篩選研究和質(zhì)量對(duì)比研究中，建議以原研產(chǎn)品為對(duì)比研究樣品,，以更好的保障變更后處方工藝的合理性和質(zhì)量控制的合理性,，保證變更后的產(chǎn)品質(zhì)量不低于原研產(chǎn)品。
問(wèn)題7：變更后產(chǎn)品仍直接采用原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，未對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性和可行性進(jìn)行確認(rèn),，未結(jié)合質(zhì)量研究完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
建議：根據(jù)變更后樣品所進(jìn)行的質(zhì)量研究,，參考各項(xiàng)指導(dǎo)原則,、國(guó)內(nèi)外現(xiàn)行版藥典標(biāo)準(zhǔn)、已批同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等,，從項(xiàng)目設(shè)置,、分析方法和控制限度等方面對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確認(rèn)，必要時(shí)修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，增加質(zhì)控項(xiàng)目,，完善檢測(cè)方法和質(zhì)控限度。
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內(nèi)容來(lái)源：CDE化藥藥學(xué)二部作者：許真玉林煥冰張星一石靖免責(zé)聲明：文章版權(quán)歸原作者所有,。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問(wèn)題,，請(qǐng)跟我們聯(lián)系刪除,！文章內(nèi)容為作者個(gè)人觀點(diǎn),，（略）贊同或支持其觀點(diǎn)。（略）擁有對(duì)此聲明的最終解釋權(quán),。聯(lián)系我們
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