導(dǎo)語
近年來,，低濃度阿托品滴眼液作為一種被寄予厚望的近視防控手段,，在全球范圍內(nèi)引發(fā)廣泛關(guān)注。2024年3月,，興齊眼藥成功獲批國內(nèi)首款0.01%硫酸阿托品滴眼液,，是全球首個(gè)經(jīng)過嚴(yán)格隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)、在獲得充分的臨床數(shù)據(jù)支撐后經(jīng)國家藥監(jiān)局嚴(yán)格審核后批準(zhǔn)的產(chǎn)品并應(yīng)用于兒童青少年近視防控,。該產(chǎn)品（略）標(biāo)志近視防控乃至整個(gè)眼科以器械耗材為（略）場格局都因此有所改變,。2024年末，日本參天制藥宣布,，其用于控制近視進(jìn)展的RYJUSEA?Mini滴眼液0.025%（硫酸阿托品滴眼液）在日本獲批生產(chǎn)（略）,，成為日本首個(gè)獲批生產(chǎn)（略）的控制近視進(jìn)展的滴眼液；2025年1月3日,，兆科眼科基于其低濃度阿托品滴眼液（NVK002）在中國進(jìn)行的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)結(jié)果,，向NMPA提交的簡化新藥申請得到了受理。
然而同期,，（略）EyenoviaInc宣布,，其開發(fā)的阿托品微量噴霧劑MicroPine（0.01%和0.1%）在關(guān)鍵的III期臨床試驗(yàn)（CHAPERONE研究）中未能達(dá)到主要療效終點(diǎn)。公司決定終止該研究,，這一消息引發(fā)了（略）場比較大的反響,，也讓國內(nèi)投資者和消費(fèi)者對低濃度阿托品滴眼（略）場信心和治療效果產(chǎn)生了動(dòng)搖與質(zhì)疑。
中國眼谷邀請了三位領(lǐng)域內(nèi)權(quán)威專家：（略）魏瑞華教授,，（略）毛欣杰教授,，（略）姜珺教授，就Eyenovia公司臨床試驗(yàn)失敗的原因及國內(nèi)低濃度阿托品滴眼液的現(xiàn)狀和未來做探究與解讀,。
要點(diǎn)梳理
01
Summary
專家一致認(rèn)為,，盡管MicroPine噴霧劑在臨床試驗(yàn)中未達(dá)到預(yù)期效果，這一失敗主要源于給藥方式：（略）
專家觀點(diǎn)概要
劑型與給藥方式：（略）
試驗(yàn)設(shè)計(jì)的嚴(yán)苛性：MicroPineIII期臨床試驗(yàn)的療效目標(biāo)為三年內(nèi)屈光度變化小于0.50D,，這對于生長發(fā)育期兒童近視進(jìn)展速度較快的情況而言極難達(dá)成,。相比之下，傳統(tǒng)滴眼液的臨床試驗(yàn)多基于合理且驗(yàn)證過的療效標(biāo)準(zhǔn)。
種族及環(huán)境因素：深色虹膜人群對阿托品的吸收和利用率更高,，MicroPine試驗(yàn)人群以白種人為主,，這也可能影響了試驗(yàn)結(jié)果的解讀。
結(jié)論
專家認(rèn)為,，應(yīng)理性看待MicroPine噴劑的臨床試驗(yàn)結(jié)果,，從中吸取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，但不應(yīng)因此質(zhì)疑低濃度阿托品滴眼液在科學(xué)和臨床上的價(jià)值,。正如魏教授所言：“我們應(yīng)堅(jiān)持科學(xué)態(tài)度,，以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)，推進(jìn)符合我國實(shí)際情況的臨床研究,，確保對低濃度阿托品的合理應(yīng)用,。
要點(diǎn)梳理
02
EyenoviaInc與MicroPine
Eyenovia,Inc研發(fā)的一款名為MicroPine的低濃度阿托品微量噴霧劑，利用微量定量噴霧技術(shù)與微矩陣藥膜專利技術(shù),，確保了藥物的快速且均勻遞送至眼表,。其壓電打印技術(shù)使得每次給藥量精確控制在約8μL，與人體眼淚膜體積相匹配,，相比傳統(tǒng)滴眼液減少了約80%的藥量,，從而降低了因過量給藥可能引發(fā)的眼部及全身不良反應(yīng)。此外,，該技術(shù)的成功給藥率超過85%,，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)滴眼液的40%-50%，且能在80毫秒內(nèi)完成給藥,，避免了瞬目反射對藥物遞送的干擾,。
圖注
III期臨床試驗(yàn)-CHAPERONE研究重點(diǎn)摘要
?四個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：多中心；雙盲,；隨機(jī),；空白對照
?預(yù)計(jì)招募人數(shù)：420人
?研究類型：干預(yù)性研，III期臨床試驗(yàn)
?研究目的：評估使用0.01%低劑量阿托品,、0.1%阿托品或安慰劑眼藥水的參與者近視進(jìn)展情況,。
?研究干預(yù)措施：
分組及干預(yù)方法
實(shí)驗(yàn)組1：使用微劑量分配器每日雙眼滴用0.1%阿托品眼藥水
實(shí)驗(yàn)組2：使用微劑量分配器每日雙眼滴用0.01%阿托品眼藥水
安慰劑對照組：使用微劑量分配器每日雙眼滴用安慰劑眼藥水
?用藥周期及后續(xù)安排：
受試者用藥36個(gè)月，在第36個(gè)月訪視時(shí)重新隨機(jī)分組,，之后再隨訪12個(gè)月,，期間進(jìn)行療效和安全性評估。
?主要研究入選標(biāo)準(zhǔn)：
3歲至12歲兒童,，目前或既往使用非研究用阿托品,、哌侖西平或其他局部抗膽堿能藥物治療近視。
?研究評估方法
主要通過睫狀肌麻痹后自動(dòng)驗(yàn)光測量,，對比基線,，計(jì)算36個(gè)月時(shí)近視進(jìn)展小于0.50D（球鏡等效值）的比例,。
臨床試驗(yàn)注冊的研究方案原文鏈接：
https://clinicaltrials.gov/study/NCT（略）?cond=microdosed%20atropine&rank=1
專家問答
03
1.制劑與給藥方式：（略）
詢問毛欣杰教授
微劑量自動(dòng)噴霧裝置與傳統(tǒng)滴眼液相比，有何種差異,？
這種給藥方式：（略）
微劑量自動(dòng)噴霧裝置是通過特定設(shè)計(jì)的裝置將藥水以水霧的形式噴向眼表，和傳統(tǒng)的滴眼液相比,，使用藥物的量會(huì)減少,，同時(shí)還需要考慮眨眼對噴霧的影響，真正進(jìn)入眼表的藥物濃度和量有多少也應(yīng)該提前有做過研究,。不同給藥的方式：（略）
2.療效指標(biāo)設(shè)計(jì)
詢問姜珺教授
中國興齊眼藥的0.01%硫酸阿托品滴眼液臨床試驗(yàn)（CTR（略））為期1年,，面向6-12歲兒童，主要終點(diǎn)是近視度數(shù)較基線的變化值,；Eyenovia的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為期三年,，面向3-12歲兒童，主要終點(diǎn)是近視度數(shù)較基線的變化小于0.50D,。您如何評價(jià)兩個(gè)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的不同,？
這種療效指標(biāo)設(shè)計(jì)是否合理，是否導(dǎo)致了研究結(jié)果的偏差,？當(dāng)初為什么選擇做一年期的臨床研究,，而非三年期的臨床研究？入組人群為何選擇6-12歲而非3-12歲,？
任何一種醫(yī)學(xué)干預(yù)措施,，其療效都存在個(gè)體差異，并且低濃度阿托品的劑型也同樣會(huì)影響其有效性,。興齊眼藥的0.01%硫酸阿托品滴眼液臨床試驗(yàn)（CTR（略））和Eyenovia的臨床試驗(yàn)兩個(gè)研究納入受試者的年齡,、種族、使用阿托品的劑型等都存在差異,，因此,，無法直接比較研究設(shè)計(jì)和結(jié)果的偏差。
興齊眼藥的0.01%硫酸阿托品滴眼是在其“5+1.5”臨床與基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)支撐下獲批的,，而不僅僅是“1”年的結(jié)果,。早在2006至2012年間，（略）就開展了阿托品滴眼液延緩近視進(jìn)展的系列臨床研究（ATOM系列研究）,，其ATOM2研究5年結(jié)果顯示,，0.01%阿托品滴眼液是延緩近視進(jìn)展的合理濃度。在2016年6月,，（略）簽署合作協(xié)議,，并獨(dú)家享有0.01%阿托品滴眼液的“5”年臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在此基礎(chǔ)上,，興齊眼藥開展了“臨床前基礎(chǔ)研究”,、“藥代動(dòng)力學(xué)研究”及近視兒童的1年、2年的注冊研究，并且,，2年的研究結(jié)果同樣驗(yàn)證了良好的延緩近視進(jìn)展的有效性和安全性,。因此，無論是1年的研究結(jié)果,，還是2年,、5年的研究結(jié)果，均支持0.01%阿托品滴眼液可以有效且安全的延緩兒童的近視進(jìn)展,。
（略）發(fā)布的《控制近視進(jìn)展藥物臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》指出,，影響近視進(jìn)展的因素眾多，故選擇具有代表性的受試者入組至關(guān)重要,。（略）發(fā)育的階段性特點(diǎn),、用藥的必要性、安全性以及參與臨床試驗(yàn)并完成眼科檢查的配合度等因素的綜合考慮,，建議選擇6歲以上兒童,。因此，入組人群選擇6-12歲也是綜合考慮上述因素的合理選擇,。
Eyenovia的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為期三年,，面向3-12歲兒童，主要終點(diǎn)是近視度數(shù)較基線的變化小于0.50D,。一般情況下,，生長發(fā)育高峰期的兒童青少年年屈光度變化量約為0.50~0.75D。Eyenovia的療效目標(biāo)為三年屈光度增長量小于0.50D,，這對于處于生長發(fā)育高峰期的兒童青少年是非常嚴(yán)苛的,，因此也是極難實(shí)現(xiàn)的。
3.種族與地域因素.環(huán)境因素與遺傳因素
詢問魏瑞華教授
阿托品的親色素性是否意味著亞裔深色虹膜人群對低濃度阿托品滴眼液療效顯著優(yōu)于白種人,？美國兒童與亞裔近視兒童在學(xué)業(yè)負(fù)擔(dān),、戶外運(yùn)動(dòng)等方面的差異，是否影響了近視進(jìn)展速度,，進(jìn)而影響了研究結(jié)果,？美國兒童所處的整體環(huán)境因素是否與近視發(fā)展相互作用，影響了研究結(jié)果,？不同種族人群在近視相關(guān)的遺傳背景上的差異,，是否影響了阿托品在特定遺傳背景下的效果？
阿托品的親色素性使得眼內(nèi)色素組織(視網(wǎng)膜色素上皮,、虹膜,、睫狀體、（略）膜)特別容易結(jié)合阿托品,，有色素虹膜(正常兔)結(jié)合阿托品的能力是無色素虹膜(白化兔)的8倍,。阿托品的親色素性增加了其在深色虹膜人眼組織的結(jié)合和貯存,，進(jìn)而提高生物利用度，增強(qiáng)阿托品滴眼液的近視防控效果,。
遺傳和環(huán)境在近視的發(fā)生,、發(fā)展中起著重要作用。亞裔人種,、父母近視被普遍視為近視相關(guān)遺傳危險(xiǎn)因素,。近視相關(guān)環(huán)境危險(xiǎn)因素包括近距離工作負(fù)荷過重和戶外暴露時(shí)間過少。在遺傳和環(huán)境的共同作用下,，亞裔人種的近視發(fā)生率和發(fā)展速度均顯著高于歐美白種人。一個(gè)6歲的東亞近視兒童平均每年屈光度進(jìn)展速度高于同年齡歐洲近視兒童0.48D,，因此,，不同種族近視兒童在近視相關(guān)的遺傳背景、用眼習(xí)慣和生活環(huán)境等方面的差異,，導(dǎo)致阿托品滴眼液在不同遺傳背景下的近視控制效果的差異,。
4.個(gè)體依從性差異
詢問姜珺教授
兒童在實(shí)際使用噴霧制劑時(shí)的依從性是否存在較大差異？這種差異是否影響了最終的治療效果,？
如何確保兒童在使用阿托品滴眼液時(shí)的正確性和依從性,？
兒童由于年齡跨度大，個(gè)體對于噴霧裝置的操控能力及依從性存在差異,。特別是低齡兒童,，需要父母的輔助，如果在使用時(shí)因眼部反射性眨眼或操作不規(guī)范,，無法使藥物噴霧均勻抵達(dá)眼表,，將影響藥物療效。因此,，兒童使用阿托品滴眼液時(shí),，我們都需要耐心指導(dǎo)他們，如何正確使用滴眼液并確認(rèn)其掌握正確的使用方法,。如果藥物未成功滴入,，需再次重復(fù)操作。同時(shí),，也要指導(dǎo)其父母,，以便兒童無法正確完成用藥時(shí)進(jìn)行輔助。為提高依從性,，建議每天在固定時(shí)間進(jìn)行提醒設(shè)置,，定時(shí)使用并做好記錄，避免遺忘,。
5.國內(nèi)低濃度阿托品滴眼液
臨床對比的情況與未來展望
詢問毛欣杰教授
臨床上,，阿托品滴眼液是延緩兒童近視常見的院內(nèi)制劑嗎,？您在實(shí)踐過程中觀察效果如何？這款藥品（略）后研究進(jìn)展如何,？按您的臨床實(shí)踐看,，用藥三年后反彈/無效的概率大嗎？
今年3（略）就有使用低濃度阿托品滴眼液用于延緩兒童近視進(jìn)展,，我在實(shí)踐的過程中確實(shí)發(fā)現(xiàn)很多個(gè)例使用后近視度數(shù)和眼軸長度進(jìn)展的速度放慢了,，當(dāng)然有個(gè)體的差異，有些特別有效,，有些效果不明顯,。等0.01%的阿托品滴眼液經(jīng)過藥監(jiān)部門審（略）后，（略）能用上該藥,，大家針對近視防控又多了一項(xiàng)藥物干預(yù)的方法,，不僅單獨(dú)使用，在和其他OK鏡,、離焦框架眼鏡的聯(lián)合使用方面也應(yīng)用很多,。用藥三年后反彈/無效的概率我覺得通過個(gè)例很難評價(jià)，以往的三年以上的臨床研究的結(jié)果還是很好,，反彈很低,，停止使用一段時(shí)間后再次使用依舊有防控效果。
詢問魏瑞華教授
近視進(jìn)展率作為主要療效指標(biāo),，我最早也提出過,，幸好興齊項(xiàng)目的次要指標(biāo)進(jìn)展率也是有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，EyenoviaInc臨床實(shí)驗(yàn)的失敗是否對阿托品滴眼液在控制近視進(jìn)展方面的公信力產(chǎn)生了負(fù)面影響,？
首先,，我們要明確的是，我們不能簡單地將EyenoviaInc實(shí)驗(yàn)結(jié)果直接應(yīng)用于低濃度阿托品滴眼液控制近視進(jìn)展的整體評價(jià)上,。在我國以及亞洲其（略）,，低濃度阿托品滴眼液已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于近視防控，并取得了顯著的效果,。（略）隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)的支持,，充分證明了阿托品在延緩近視進(jìn)展方面的有效性和安全性。
其次,，由120名專家參與的《低濃度阿托品滴眼液在兒童青少年近視防控中的應(yīng)用專家共識（2024）》指出,，亞洲人群的系列隨機(jī)對照臨床實(shí)驗(yàn)（ATOM1和ATOM2）提示0.01%阿托品滴眼液具有良好的延緩近視進(jìn)展效果，其他類似研究也指出0.01%阿托品滴眼液的近視防控效果可達(dá)27%~83%,，可以作為低濃度阿托品滴眼液延緩近視進(jìn)展的基礎(chǔ)濃度,。也體現(xiàn)了國內(nèi)專家對于低濃度阿托品在近視控制療效的肯定。
最后,，EyenoviaInc實(shí)驗(yàn)結(jié)果也為我們提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn),，有助于我們更深入地理解阿托品在近視防控中的作用,。我們應(yīng)該以科學(xué)的態(tài)度看待這一結(jié)果，并從中汲取經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn),，為未來的研究和應(yīng)用提供有益的參考,。
詢問姜珺教授
未來阿托品滴眼液的研究和臨床應(yīng)用應(yīng)該如何調(diào)整，以恢復(fù)和提升其公信力,？
未來阿托品滴眼液的臨床研究和應(yīng)用應(yīng)納入合適的受試者人群,，如近視易感、高發(fā)人群,，合理設(shè)置主要療效指標(biāo),、次要療效指標(biāo)及安全性指標(biāo)，招募和觀察適宜樣本人數(shù),，在保證用藥規(guī)范性和依從性的前提下,，獲取：（略）
詢問毛欣杰教授
針對EyenoviaInc臨床實(shí)驗(yàn)的失敗,，未來阿托品滴眼液的研究應(yīng)該如何改進(jìn)和優(yōu)化,？
對于醫(yī)生和患者來說,，應(yīng)該如何看待阿托品滴眼液在控制近視進(jìn)展方面的作用,？
即使失敗了也不能否定低濃度阿托品在近視防控中有效作用，循證方面有充分的數(shù)據(jù)表明有效,。但也不要當(dāng)成神藥,，本不是神藥，有個(gè)體差異,，有使用規(guī)范,，有長期評估和監(jiān)測流程需要關(guān)注。針對噴霧給藥的方法可以重新設(shè)計(jì)研究方案,，我也希望在中國進(jìn)行,，中國有更龐大的兒童近視進(jìn)展的大數(shù)據(jù)，能更科學(xué)確定合理的主要評價(jià)指標(biāo),，計(jì)算出合理的樣本量來開展研究,。對醫(yī)生和患者來說，近視防控方面藥物干預(yù)方法目前能使用的藥物真不多,，且用且珍惜,，既不否定，也無不當(dāng)神藥,，合理合規(guī)使用,，長期監(jiān)測評估，發(fā)揮應(yīng)有的作用,。
結(jié)語
04
低濃度阿托品并非所謂的“神藥”,。它是在歷經(jīng)長期臨床應(yīng)用以及大量研究驗(yàn)證后才得以成（略）,。鑒于當(dāng)前近視率居高不下的狀況，其蘊(yùn)含的廣闊應(yīng)用前景被（略）場的投機(jī)者當(dāng)作概念加以利用并肆意夸大,。Eyenovia公司MicroPine噴劑的臨床失敗提醒我們,，科學(xué)研究需要充分考慮給藥方式：（略）
專家簡介
05
*按姓氏拼音排序
姜珺教授
主任醫(yī)師/博士生導(dǎo)師
溫州醫(yī)科大學(xué)眼視光學(xué)院·醫(yī)院近視防控專科主任
《中華眼視光學(xué)與視覺科學(xué)雜志》通訊編委
中國女醫(yī)師協(xié)會(huì)眼科專業(yè)委員會(huì)委員兼視光學(xué)組秘書
中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)眼科分會(huì)委員
中國女醫(yī)師協(xié)會(huì)視光學(xué)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員
中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)視覺健康醫(yī)學(xué)分會(huì)委員
中國醫(yī)師協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)技師專業(yè)委員會(huì)委員
中國健康促進(jìn)與教育學(xué)會(huì)眼健康分會(huì)常務(wù)委員
中國民族醫(yī)藥協(xié)會(huì)眼視光學(xué)分會(huì)常務(wù)委員
海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)眼屈光問題及防控學(xué)組委員
浙江省生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)眼視光專業(yè)委員會(huì)委員
浙江省衛(wèi)生健康委員會(huì)近視防控科普專家分庫專家
國際隱形眼鏡教育者協(xié)會(huì)（FIACLE）資深會(huì)員
國際近視防控與角膜塑形學(xué)會(huì)專業(yè)委員（FIAOMC）
中國眼視光英才計(jì)劃一期成員
毛欣杰教授
主任醫(yī)師/碩士生導(dǎo)師
（略）主任
（略）主任
國際近視防控與角膜塑形學(xué)會(huì)資深會(huì)員（FIAOMC）
國際近視防控與角膜塑形學(xué)會(huì)亞洲分會(huì)秘書
中國婦幼保健協(xié)會(huì)兒童眼保健專業(yè)委員會(huì)全國委員
中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)視覺健康醫(yī)學(xué)分會(huì)常務(wù)委員
《中華眼視光與視覺科學(xué)雜志》編委
香港理工大學(xué)和美國邁阿密大學(xué)BascomPalmer眼科訪問學(xué)者
中國獅子聯(lián)會(huì)浙江明眸服務(wù)隊(duì)（略）年度隊(duì)長
魏瑞華教授
主任醫(yī)師,，博士研究生導(dǎo)師
（略）,、眼視光學(xué)院黨委書記
教育部全國綜合防控兒童青少年近視專家宣講團(tuán)成員，
（略）高?！爸星嗄旯歉蓜?chuàng)新人才培養(yǎng)計(jì)劃”人選,，
（略）“津門醫(yī)學(xué)英才”人選，
（略）西學(xué)中高級人才研修項(xiàng)目,，
濱（略）杰出科技人才計(jì)劃人選,。
（略）人民政府教育督導(dǎo)委員會(huì)第七屆（略）督學(xué)，
中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)青年委員,，
中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)視光學(xué)組委員,，
（略）醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)會(huì)常委、眼視光學(xué)組副組長,，
（略）,。
供稿|常圓
文字編輯丨陸一秋
圖文編輯丨鄭萱
審核丨盧敬凱
Eyenovia試驗(yàn)失敗不應(yīng)否定低濃度阿托品滴眼液的臨床價(jià)值。我們應(yīng)理性看待,，完善研究,，推動(dòng)其更好地服務(wù)臨床。